联烯作为一类含1,2-累积二烯基官能团的化合物, 稳定的存在于自然界中的很多化合物当中。而且由于联烯独特的结构特点，导致该类化合物拥有多个反应位点，使得其反应通常具有化学、区域和立体选择性等问题。联烯的官能化是实现高原子经济性烯丙基化反应的重要策略。中科院化学所分子识别与功能院重点实验室罗三中研究员将伯叔二胺催化剂与过渡金属催化相结合，成功实现了β-酮羰基化合物和醛的α-位不对称烯丙基化反应。

此前，钯催化联烯对一系列C、N和O亲核试剂的不对称加成反应已有报道，但大都得到支链加成的烯丙基化产物（Scheme 1A）。联烯参与的不对称烯丙基化反应少有报道，并且该类反应多用于构筑羰基β-位手性中心或轴手性联烯（Scheme 1B），仅有三例联烯参与构筑醛α-位手性中心的不对称烯丙基化反应报道，但其对映选择性最高也只能达到83%。因此，选择性的对联烯端位加成构筑羰基α-位手性中心仍然是不对称催化领域的挑战性课题。

中科院化学所分子识别与功能院重点实验室罗三中课题组基于钯催化联烯形成的烯丙基钯中间体对1,3-二羰基化合物的加成，实现了高原子经济性烯丙基化反应。该反应不仅能够选择性对联烯的端位加成，高效的构筑羰基α-位的全碳季碳手性中心，而且底物适用性广。

Scheme 1. A) 联烯的不对称branched 加成；B) 联烯的不对称linear加成

在最优条件下，作者对β-酮羰基底物和醛以及联烯底物的适用范围进行了考察（Scheme 2）。结果表明，对于芳基、脂肪烷基及1,1-二取代的联烯都能得到比较好的结果，并且对α-branched 醛及酮酯都有很好的兼容性，都能以高的产率和对映选择性的得到烯丙基化的产物。

Scheme 2. 烯丙基化反应的底物范围

作者也推测了该反应的机理：手性伯-叔二胺催化剂与β-酮酯作用形成烯胺中间体(III)，钯催化剂在催化量质子的作用下发生氧化加成得到Pd(II)⁺(I)，后经历氢钯化得到关键的烯丙基钯中间体(II)，该中间体对联烯亲电进攻后得亚胺中间体，再经水解得到目标产物(Scheme 3)。

Scheme 3. 反应机理循环图

氨基催化剂的位阻效应是手性控制的主要因素(Scheme 4)。DFT优化的结果表明，氨基催化剂叔胺部位的大位阻基团堵塞烯胺的Re面，使得烯丙基钯物种立体专一地从烯胺Si面进攻，从而高对映选择性地得到目标产物。

Scheme 4. 立体控制模型

总结

在该工作中，罗三中团队发展了手性伯胺-钯协同催化的简单联烯对β-羰基酮类化合物的链状选择性不对称烯丙基化反应，高效构建了羰基α位手性季碳中心。该反应对α-branched 醛酮都有很好的兼容性，符合当前高原子经济性的需求，并且以联烯为底物，拓宽烯丙基化试剂的同时拓展了大位阻及烷基类烯丙基底物在不对称烯丙基化反应中的应用。

（该工作以“Enantioselective Terminal Addition to Allenes by Dual Chiral Primary Amine/Palladium Catalysis”为题，发表在J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3631−3634. ）

 

                                                                                                           2017年3月7日