化学所分子识别与功能实验室

范青华研究员课题组在金属钌催化9-菲酚的不对称氢化反应研究中取得重要进展

发布时间:2022-10-13 放大 缩小

芳烃化合物的不对称氢化是直接构建结构多样的光学纯饱和或部分饱和的碳环和杂环化合物最直接、高效的方法。近年来,杂环芳烃的不对称氢化已取得重大进展,实现了系列N-、O-、S-杂芳香化合物的高效、高选择性不对称氢化,并成功应用于生物碱和手性药物的合成中。但对简单易得的酚类化合物(如苯酚、萘酚和菲酚等)的不对称氢化,目前还未见报道。在过去的几十年里,苯酚和萘酚的多相非不对称催化加氢已得到广泛研究,但普遍存在反应条件苛刻、官能团耐受性差、底物范围受限和化学选择性较差等缺点。最近,Huang课题组利用基于邻菲啰啉骨架的PN3-Ru的钳形催化剂,首次实现了苯酚和萘酚化合物的均相氢化,高化学选择性和高产率地获得了消旋环己醇和1,2,3,4-四氢萘酚产物,但该催化体系仍存在反应条件苛刻(强碱和170)和底物范围受限等问题。因此,实现酚类化合物的高效、高选择性不对称催化氢化仍具有极大的挑战性。

中国科学院化学研究所分子识别与功能实验室范青华研究员课题组利用碱促进的“互变异构去芳构化”策略,首次实现了9-菲酚衍生物的高效、高对映选择性不对称催化氢化反应,获得高达98%的产率和>99%的ee值。这也是首例多环芳酚化合物不对称氢化的报道。

 

首先,以9-菲酚为模型底物,作者对溶剂、碱添加剂和金属催化剂等进行了系统筛选,发现以三氟乙醇为溶剂,Na2CO3为碱和六甲基苯环为茂环的手性二胺-钌配合物为催化剂时,使用2 mol %的催化剂在50 反应24小时,能够取得最高的反应活性(>99% conv.)和最佳的对映选择性(>99% ee)。在此反应条件下,作者对底物适用范围进行了详细考察,具有不同取代基的9-菲酚衍生物均能顺利氢化,并以优异的分离产率(89%-98%)和对映选择性(98%->99% ee)得到一系列电子效应和立体效应不同的手性9,10-二氢9-菲酚衍生物。值得一提的是,此催化氢化策略对卤素、酯基、-Bpin和-Si(Me)3等敏感官能团都具有很好的兼容性。作者同时考察了9,10-双取代菲酚衍生物的不对称催化氢化。一系列10-烷基取代的9-菲酚化合物均能顺利氢化,并以优异的分离产率(89%-96%)、非对映选择性(> 20:1 dr)和对映选择性(97%-99% ee)得到系列手性10-烷基取代的9,10-二氢9-菲酚衍生物。最后,作者对催化反应过程和机理进行了研究。通过NMR对反应中间体的捕捉及氘代实验,证明了该催化反应经历了“碱促进的互变异构去芳构化”和“不稳定酮式中间体的不对称氢化”两个串联过程。即在碱添加剂存在下,能够有效降低酚式结构互变成不稳定酮式结构的能垒,有利于不稳定酮式中间体的生成;随后,不稳定酮式中间体被金属钌催化剂捕捉,从而实现9-菲酚的不对称氢化反应,得到手性9,10-二氢-9-菲醇产物。通过控制实验和氢化产物的单晶结构分析,9-菲酚的氢化反应过渡态符合Noyori提出的芳香酮的协同催化机理,其中催化剂辅助配体与9-菲酚右边苯环之间的C-H/π弱相互作用决定了产物的绝对构型。该工作为实现更具挑战性的萘酚、苯酚化合物的不对称催化氢化提供了重要研究思路。

相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202205739上。

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